Friday, October 15, 2010

美国儿童疫苗第十二章 流感(Flu)疫苗

非常感谢neurotrophin撰写本章,我只做了简单修改。neurotrophin拥有本章的全部版权。如要转载请到http://www.mitbbs.com咨询neurotrophin同学。

流行性感冒(简称流感,influenza简称flu)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。主要通过飞沫,接触等方式传播。流感季节一般从每年秋季末开始,跨越整个冬天,有时甚至到第二年的四五月份才结束。流感病毒属正粘病毒科,根据NP蛋白和M蛋白的不同流感病毒可分为甲(A)、乙(B)、丙 (C)三种类型;根据HA和NA的不同甲型流感病毒又可分为不同的亚型,其中HA可分为15个亚型,NA可分为9个亚型。同其他病毒性疾病一样,流感的防治尚无特别有效的方法,接种流感疫苗被认为是预防流感发生与传播的最佳方法。

流感的症状我就不详述了,相信大家都知道一些。一般的症状和普通感冒(common cold)类似,不过更严重,持续的时间也更长一些。对于健康的中青年人来说,可能挺挺也就自己好了;但是对所谓的“高危人群”(包括65岁以上老年人,5岁以下的儿童,怀孕妇女,以及其他免疫系统比较低的人群)来说,流感有时十分危险,而且经常带来各种complication,比如肺炎等等。

流感疫苗和很多种其他疫苗的重要不同在于:流感疫苗一般建议每一年打一次。这是因为流感病毒有很高的突变率,一年和一年之间病毒表面抗原发生变化,头一年注射疫苗产生的抗体未见得对第二年的病毒起作用。由于不太清楚的原因,流感总在冬季流行,因此WHO每年发布两次预测报告,一次给北半球,一次给南半球,根据头一年流行的病毒来推测今年可能会流行的病毒,然后药厂根据WHO的推测来做今年的疫苗。因此要是这个版上有澳洲的妈妈也可以考虑去打疫苗。举个例子,去年被称为猪流感的一种H1N1株系流行了,WHO推测今年该株系会重新流行,所以今年的疫苗里包含去年H1N1株系的抗原。如果今年流行的H1N1和去年一模一样,今年打疫苗之后产生的抗体就能起到非常非常好的保护作用;但是,这种情况是比较少见的。如果今年流行的病毒表面抗原发生了天翻地覆的变化,比如说融入了其他动物(最常见的是禽类和猪)的流感病毒抗原而导致疫苗产生的抗体完全不能识别这种新病毒,这样pandemic就很可能发生。过去的几次大pandemic(比如说禽流感和猪流感)都是这个原因造成的。当然这种情况也是比较少见的。最常见的情况是病毒表面抗原会有变化,但是变化不是特别大,相对稳定,用去年流行的病毒抗原做的今年的疫苗所产生的抗体还是能够起到很好的保护作用。在美国,仔细看流感疫苗, 会有chengdu 1号,beijing 2号之类的。这个chengdu1是病毒分离地点。我觉得原因是由于亚洲人口密集,流感多在亚洲首先爆发,主要地区是东南亚,南亚,还有中国。在中国一般是在人口稠密的四川,北京,上海,广州等地。但是相比印度、越南之类的地方,中国的医疗条件和水平,对流行病的重视和控制上明显要高出很多。所以虽然在亚洲首发,但通常都在中国得到分离。是不是这样我不知道,这个原因是我猜的。不过,到了明年,这个病毒又会产生新的变化,去年的病毒产生的抗体可能就不行了,必须根据今年流行的病毒来生产新的疫苗。所以流感病毒不得不每年都要打。

每年WHO会推荐三种病毒做入疫苗:一种H1N1株系 (属于influenza type A),一种H3N2株系(也属于influenza type A)和一种influenza type B。这三种涵盖了感染力最强,毒性最大的流感病毒株。现在美国使用的疫苗有两种,一种是灭活疫苗(Trivalent inactivated influenza vaccine (TIV)),采用肌肉注射的方式,可用于所有6个月以上的人。一种是减活疫苗(Live, attenuated influenza vaccine (LAIV)),采用喷鼻子的方式,不建议给孕妇,2岁以下幼儿和49岁以上老人使用。

国内的一个网站提到流感疫苗现有三种制剂:流感全病毒灭活疫苗,裂解型流感灭活疫苗,亚单位型流感灭活疫苗。而12岁以下儿童不适合使用流感全病毒灭活疫苗,具体原因没有找到,估计是副作用较大的关系。
目前用于免疫人群的疫苗主要是针对甲型流感病毒H1N1亚型、H3N2亚型以及B型流感病毒的三联灭活疫苗,包括以下几种。
一、流感全病毒灭活疫苗
流感病毒接种于 9-10日龄鸡胚尿囊腔中,l-2 d后冷胚收获尿囊液,用福尔马林处理,灭活试验和无菌试验合格后,采用超速离心或柱层析方法对尿囊液进行浓缩和纯化,得到病毒原液,各项检验合格后进行分 包装,获得流感全病毒灭活疫苗。流感全病毒灭活疫苗具有较高的免疫原性和相对较低的生产成本,但是在接种过程中副反应发生率也较高,同时不得应用于6岁以 下儿童。这些都限制了流感全病毒疫苗的应用。
二、裂解型流感灭活疫苗
裂解型流感灭活疫苗是建立在流感全病毒灭活疫苗的基础上,通过选择适 当的裂解剂和裂解条件裂解流感病毒,去除病毒核酸和大分子蛋白,保留抗原有效成分HA和NA以及部分M蛋白和NP蛋白,经过不同的生产工艺去除裂解剂和纯 化有效抗原成分制备而成。目前使用的裂解剂主要包括如:乙醚、3-N-丁基磷酸盐(Tri-N-butyl phosphate)、聚山梨酸酯 80(Polysothat 80)、脱氧胆酸钠( Sodium deoxyholate)及三硝基甲苯 XI00(TritoX100)等,裂解型流感疫苗可降低全病毒灭活疫苗的接种副反应,并保持相对较高的免疫原性,可扩大疫苗的使用范围,但在制备过程中 须添加和去除裂解剂。
三、亚单位型流感灭活疫苗
20世纪70和80年代,在裂解疫苗的基础上,又研制出了毒粒亚单位和表面抗原(HA和 NA)疫苗。通过选择合适的裂解剂和裂解条件,将流感病毒膜蛋白HA和NA裂解下来,选用适当的纯化方法得到纯化的HA和NA蛋白。亚单位型流感疫苗具有 很纯的抗原组分。英国在临床疫苗试用中,证实了免疫效果与裂解疫苗相同,并可用于儿童。1980年英国首次批准使用,而后扩展到其它国家。
多年的临床应用表明流感灭活疫苗具有很好的免疫效果和临床安全性,接种人体后可刺激机体产生相应抗体,但是不能刺激产生分泌型免疫球蛋白(sIgA),这 是灭活疫苗共有的缺点。此外,制备流感灭活疫苗必须使用特殊的无菌鸡胚,并且新流行的抗原变异株必须能在鸡胚中高效复制,才有可能生产大量流感病毒制备疫 苗。随着制备疫苗所用的野生型病毒在鸡蛋中生长,其免疫原性在一定程度上被改变或降低。流感灭活疫苗对同型病毒感染有效,对异型病毒感染效果较差。
来源:中国生物制品学杂志2004年5月第17卷第3期
原文在此,一字不差:http://www.sdcdc.cn/news/Article_Show.asp?ArticleID=558。
2001年以后,美国只有split-virus forms(裂解型疫苗)了。所以6个月以上的儿童可以使用。2003年,美国又出现了给成人使用的活疫苗(LAIV)。由于流感疫苗使用量大,所以生产厂家也比较多,具体品牌就不一一介绍了。如果需要可以参考http://www.immunizationinfo.org/vaccines/influenza。


流感疫苗含不含汞?
注射的灭活疫苗(TIV)有的含有的不含。当好几个dose放在同一个vial时,需要汞作为preservative;当每一个dose都分装成各自的vial时,这些疫苗不含汞。喷鼻的减活疫苗(LAIV)都是单独dose分装的,因此都不含汞。
关于疫苗中的汞对人有没有危害,前面院长已有详细介绍,我就不重复了。如果实在不放心,请尽可能的向医生要每个dose单独包装的不含汞疫苗。

今年CDC对流感疫苗的注射人群和剂量有新的建议:
http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr59e0729a1.htm?s_cid=rr59e0729a1_w
1.6个月以上的所有人都建议打流感疫苗(往年的建议是高危人群和与高危人群接触的人打,其他人民群众不反对打);
2.和往年建议的一样,6个月到8岁之间的婴幼儿如果是第一次注射流感疫苗的话,需要被注射两针。新建议(很绕口的说):如果婴幼儿的第一个被打流感疫苗的那一年只打了一针的话,后一年的流感季节需要打两针疫苗。如果6个月到8岁之间的婴幼儿于2010-11流感季节没有接种猪流感(H1N1)疫苗,今年需要打两针普通的流感疫苗。如果家长不清楚自己6个月到8岁之间的婴幼于2010-11流感季节有没有接种猪流感(H1N1)疫苗,今年也需要打两针。两针间隔时间应该在4周以上。上面说的今年的普通流感疫苗已经加入了猪流感疫苗。

疫苗有没有效?很多研究都表示,疫苗是防止流感和其造成的complications最有效的办法。以下只列
出了浩如烟海的文献中的少数几篇:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10520648
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11734733
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/367490
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9261942
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9269055
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12544405
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14706961
但是,流感疫苗reduce流感risk的具体百分比很难准确衡量,不同的研究得出的具体数值有时差别很大。比如下面link里的一些在儿童中做的研究显示疫苗reduce流感44% - 90%以上不等。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14506120
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11734733
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18977968
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17137887
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1988512
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15995046
造成差别的的主要原因有1。病毒的突变程度每年都不一样,造成WHO疫苗毒株推测的准确程度年与年之间差别很大。WHO如果推测不对,那一年的疫苗效用就小。2。冬天不光是流感季节,也是普通感冒和其他一些呼吸道感染疾病流行的季节。这些非流感有和流感相似的症状。换句话说,当一个人打了疫苗之后又得了“流感”,很难判断他是真的得了流感(疫苗无效),还是其他病毒引起的(与疫苗无关)。这里我要强调的一点是,流感疫苗只对由influenza virus引起的流感有效,对common cold没有作用。下面我还会提到这一点。

流感疫苗的副作用,正如前面多次强调,是药就有副作用,流感疫苗也不例外。一般的副作用有轻微感冒症状(发烧,头疼,咳嗽,等等),注射处红肿酸疼等。这些副作用一般1-2天之内就会消失。

下面专门讲讲流感疫苗与GBS (Guillain-Barre Syndrome):
1976年美国的H1N1疫苗注射associated with GBS发病率增高(每100,000人中GBS 多一例)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15562126,虽然没有任何数据表明疫苗注射和GBS发病率有因果关系,这件事情还是,可以理解地引起了大家对流感疫苗的质疑。之后,在这方面有大量的研究,可惜的是结果不是完全统一。我下面将一些结果和link列出来,不做任何评价,请大家自行判断:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7231501
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7097920
这两项流感疫苗-GBS研究的是1977年到1981年,没有发现打疫苗对GBS发病率有任何影响;

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9854114
这一项研究的是1992-93 和1993-94流感季节,发现每一百万注射疫苗的人中多一例GBS病率。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16801513
这是一项英国的研究,涵盖了1992-2000这9年的时间,没有发现流感疫苗和GBS有任何关联。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17406668
这一项研究发现注射流感疫苗associated with GBS发病率的降低而不是增高。

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19025491
2009年发表的一项研究,其结果显示流感本身能够增高GBS发病率,其发病率是打流感疫苗GBS发病率的4-7倍。

打完流感疫苗之后得“流感”?
曾经看到过有人说,自己打完流感疫苗之后得了流感,觉得是疫苗引起了流感,因此建议大家不要打。这个“疫苗引起流感”的理论,如果疫苗的制造过程中没出问题(比如说,疫苗被活病毒污染)的话,是不可能的,特别是对于灭活疫苗而言。灭活疫苗,顾名思义是用死病毒做的。病毒都死了,就不能再感染人了。打完流感疫苗之后得“流感”有几种可能的解释:
1. 得的是common cold或者其他症状类似的呼吸道感染疾病。冬天不光是流感季节,也是common cold和其他一些呼吸道感染疾病的多发季节。引起common cold的病毒和流感病毒是不同的病毒,流感疫苗对预防common cold没有作用。
2. 把疫苗的副作用当成了流感。如上所述,疫苗的副作用是会引起类似流感的症状,不过症状要轻的多,持续时间也短得多。
3. 那一年WHO预测的流感病毒(用于制造疫苗)和实际流行的病毒表面抗原很不一样,因此疫苗产生的抗体对这种没有防备的病毒不起作用。虽然得的确实是流感,但这个流感也不是因为疫苗引起的。
4. 疫苗的制造过程中出了问题,比如说疫苗没有被灭活或者被活病毒污染。建议大家如果打完流感疫苗之后得流感,应该通知给自己打疫苗的组织,看看和自己用同批量的疫苗的别人是不是也有相似的症状。


孕妇要不要打?
虽然前面已经说了孕妇属于“高危人群”,建议打,但由于我经常看见有准妈妈在版上问应不应该打流感疫苗,觉得还是把这个问题专列出来。
首先,得流感可能给怀孕造成很多complication,比如说fetal distress,早产等等。
其次,现有的数据没有发现流感疫苗对胎儿有任何的伤害,至少如果在孕中期和孕晚期打。比如说这个2005年的研究:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15846187
再者,好几个独立研究都显示孕妇打了流感疫苗后产生的抗体能传给自己的宝宝,这样宝宝也能被保护了。特别是由于CDC没有建议6个月以下的婴儿打流感疫苗,这时候妈妈传给宝宝的抗体尤其重要。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3588113
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8354906
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20427817

No comments:

Post a Comment